2 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Механизм воздействия препарата

Механизм воздействия препарата

Цель данной статьи состоит в том, чтобы объяснить механизмы действия лекарств путем объединения эффектов, производимых ими на молекулярном, клеточном, тканевом и системном уровнях биологического организма. Основное внимание уделено действию на молекулярном и клеточном уровнях, а специфические действия лекарств на ткани и системы организма рассматриваются в Тканевое и системное действие лекарств.

Лекарственные средства действуют на четырех разных уровнях:

  • молекулярном, на котором белковые молекулы являются непосредственными мишенями для большинства лекарств. Эффекты на данном уровне определяют действие лекарств на следующем уровне;
  • клеточном, на котором биохимические и другие компоненты клетки участвуют в процессах трансдукции;
  • тканевом, на котором происходит изменение функций сердца, кожи, легких и др.;
  • системном, на котором происходит изменение функций сердечно-сосудистой и нервной систем, желудочно-кишечного тракта и др.

Для того чтобы понять механизм действия лекарств, необходимо знать, на какие молекулярные мишени действует вещество, природу системы трансдукции (клеточный ответ), типы ткани-мишени и механизмы, посредством которых ткань воздействует на системы организма. Механизмы действия лекарственных веществ нужно рассматривать на каждом из четырех уровней.

В качестве примера можно привести препарат пропранолол — β-адреноблокатор, используемый для лечения некоторых заболеваний, в том числе стенокардии, сердечной недостаточности из-за локальной ишемии (т.е. недостаточного кровотока) в сердце:

  • на молекулярном уровне пропранолол — конкурентный обратимый антагонист адреналина и норадреналина за действие на β-адренорецепторы;
  • на клеточном уровне пропранолол предотвращает β-адренозависимое увеличение внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), инициирующего фосфорилирование белков, мобилизацию ионов кальция и окислительный метаболизм;
  • на тканевом уровне пропранолол предотвращает β-адренозависимое увеличение силы и частоты сердечных сокращений, т.е. оказывает отрицательные инотропный и хронотропный эффекты;
  • на системном уровне пропранолол улучшает функцию сердечно-сосудистой системы. Он снижает β-адренозависимый ответ сердца на активность симпатической нервной системы, уменьшая тем самым потребность тканей сердца в кровотоке, что целесообразно при ограниченном притоке крови (например, при ишемии коронарных артерий).

Механизм действия лекарственных средств на четырех уровнях также можно показать на примере рифампицина, хотя этот препарат действует больше на бактерии, чем на ткани человека.

Рифампицин — это эффективный препарат для лечения туберкулеза:

  • на молекулярном уровне рифампицин связывает (и блокирует активность) полимеразы рибонуклеиновой кислоты (РНК) в микобактерии, которая вызывает туберкулез;
  • на клеточном уровне рифампицин ингибирует синтез РНК в микобактерии и таким образом убивает ее;
  • на тканевом уровне рифампицин предотвращает повреждение ткани легких, возникающее вследствие инфекции микобактерии;
  • на системном уровне рифампицин предотвращает недостаточность легочной функции, вызванную инфекцией микобактерии.

Лекарства можно классифицировать, основываясь на молекулярном, клеточном, тканевом и системном типах действия

На молекулярном уровне пропранолол всегда классифицируют как β-адреноблокатор. Но его выявление на клеточном, тканевом и системном уровнях зависит от патологии, для лечения которой его используют (например, стенокардии и гипертензии).

Фармакологическая классификация лекарственных средств включает виды оказываемых ими эффектов

Безусловно, важно классифицировать лекарства на основе как места их действия, так и вида оказываемого ими действия. Фармакология располагает большим запасом терминов для описания действия лекарств, которые будут представлены далее. Здесь же приводится краткое обсуждение классификации лекарств.

Термины, используемые для описания раличных типов фармакологического действия, зачастую составляют пары: «ингибитор» и «активатор», «антагонист» и «агонист», «депрессант» и «экситант», «прямой» и «непрямой». В этих примерах каждый термин из пары является антонимом другому. Такие термины помогают классифицировать тип фармакологического действия, оказываемого лекарством, но сами по себе малоинформативны (более того, часто эти термины используют неуместно):

  • термин «ингибитор» используют для определения средств, предотвращающих или уменьшающих физиологическую, биохимическую или фармакологическую активность. Ингибирование может происходить на уровне ферментов, нервной или гормональной системы, рецепторов, ионных каналов, клеточных мембран, а также отдельных органов и целого организма;
  • термин «активатор» противоположен по значению термину «ингибитор».

Таким образом, практически любое лекарство может быть рассмотрено либо как ингибитор, либо как активатор. Недостатком является то, что ингибитор в одном случае может выступать активатором в другом, например при стимулировании одного центра путем ингибирования другого.

Термины «антагонист» и «агонист» связаны тем, что антагонист препятствует агонисту осуществлять свое действие, в то время как агонисты — это вещества, производящие эффект. Если термины используют корректно, то и агонист, и антагонист должны воздействовать на один и тот же рецептор. Однако иногда термин «антагонист» используют неточно. Например, антагонистами кальция называют препараты, блокирующие Са2+-каналы.

Термины «супрессор» и «экситант» менее точные и определяют средства, которые, соответственно, уменьшают и увеличивают активность систем организма, в частности центральной нервной системы (ЦНС).

Некоторые лекарственные средства оказывают эффект в результате прямого действия на определенные ткани, в то время как другие — вследствие непрямого, или опосредованного, действия. Например, лекарства могут расслаблять гладкие мышцы сосудов путем прямого действия на мышцы или вторично — за счет высвобождения релаксантов прямого действия или ингибируя высвобождение и действие сократительных субстанций. В качестве других примеров можно привести отрицательное действие β-блокаторов (например, пропранолола) на сократимость сердца, который уменьшает действие симпатической системы на сердце. Амины (симпатомиметики) непосредственно учащают сокращения сердца путем действия на клетки водителя ритма, контролирующие частоту сокращений,в то время как атропин может ускорять сердечный ритм: как антагонист мускариновых рецепторов, он уменьшает действие парасимпатических нервов (через выход ацетилхолина) на сердце.

Ответ на действие лекарств проявляется на молекулярном, клеточном, тканевом и системном уровнях

Поскольку механизм действия лекарств проявляется на любом из четырех уровней, ответ на действие лекарств может быть определен таким же образом (табл. 2.1). Средства, которые активируют свои молекулярные мишени, называют агонистами или активаторами (точный термин зависит от природы молекулы-мишени). Средства, которые блокируют либо тормозят действие агонистов (активаторов) или инактивируют молекулу-мишень, называют антагонистами, блокаторами либо ингибиторами. Последние не обладают прямым действием на клеточном, тканевом и системном уровнях, но могут блокировать молекулярный ответ на действие эндогенных или экзогенных агонистов (активаторов).

Таблица 2.1 Четыре уровня воздействия лекарств

Механизм воздействия препарата

Цель данной статьи состоит в том, чтобы объяснить механизмы действия лекарств путем объединения эффектов, производимых ими на молекулярном, клеточном, тканевом и системном уровнях биологического организма. Основное внимание уделено действию на молекулярном и клеточном уровнях, а специфические действия лекарств на ткани и системы организма рассматриваются в Тканевое и системное действие лекарств.

Лекарственные средства действуют на четырех разных уровнях:

  • молекулярном, на котором белковые молекулы являются непосредственными мишенями для большинства лекарств. Эффекты на данном уровне определяют действие лекарств на следующем уровне;
  • клеточном, на котором биохимические и другие компоненты клетки участвуют в процессах трансдукции;
  • тканевом, на котором происходит изменение функций сердца, кожи, легких и др.;
  • системном, на котором происходит изменение функций сердечно-сосудистой и нервной систем, желудочно-кишечного тракта и др.

Для того чтобы понять механизм действия лекарств, необходимо знать, на какие молекулярные мишени действует вещество, природу системы трансдукции (клеточный ответ), типы ткани-мишени и механизмы, посредством которых ткань воздействует на системы организма. Механизмы действия лекарственных веществ нужно рассматривать на каждом из четырех уровней.

В качестве примера можно привести препарат пропранолол — β-адреноблокатор, используемый для лечения некоторых заболеваний, в том числе стенокардии, сердечной недостаточности из-за локальной ишемии (т.е. недостаточного кровотока) в сердце:

  • на молекулярном уровне пропранолол — конкурентный обратимый антагонист адреналина и норадреналина за действие на β-адренорецепторы;
  • на клеточном уровне пропранолол предотвращает β-адренозависимое увеличение внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), инициирующего фосфорилирование белков, мобилизацию ионов кальция и окислительный метаболизм;
  • на тканевом уровне пропранолол предотвращает β-адренозависимое увеличение силы и частоты сердечных сокращений, т.е. оказывает отрицательные инотропный и хронотропный эффекты;
  • на системном уровне пропранолол улучшает функцию сердечно-сосудистой системы. Он снижает β-адренозависимый ответ сердца на активность симпатической нервной системы, уменьшая тем самым потребность тканей сердца в кровотоке, что целесообразно при ограниченном притоке крови (например, при ишемии коронарных артерий).

Механизм действия лекарственных средств на четырех уровнях также можно показать на примере рифампицина, хотя этот препарат действует больше на бактерии, чем на ткани человека.

Рифампицин — это эффективный препарат для лечения туберкулеза:

  • на молекулярном уровне рифампицин связывает (и блокирует активность) полимеразы рибонуклеиновой кислоты (РНК) в микобактерии, которая вызывает туберкулез;
  • на клеточном уровне рифампицин ингибирует синтез РНК в микобактерии и таким образом убивает ее;
  • на тканевом уровне рифампицин предотвращает повреждение ткани легких, возникающее вследствие инфекции микобактерии;
  • на системном уровне рифампицин предотвращает недостаточность легочной функции, вызванную инфекцией микобактерии.

Лекарства можно классифицировать, основываясь на молекулярном, клеточном, тканевом и системном типах действия

На молекулярном уровне пропранолол всегда классифицируют как β-адреноблокатор. Но его выявление на клеточном, тканевом и системном уровнях зависит от патологии, для лечения которой его используют (например, стенокардии и гипертензии).

Фармакологическая классификация лекарственных средств включает виды оказываемых ими эффектов

Безусловно, важно классифицировать лекарства на основе как места их действия, так и вида оказываемого ими действия. Фармакология располагает большим запасом терминов для описания действия лекарств, которые будут представлены далее. Здесь же приводится краткое обсуждение классификации лекарств.

Термины, используемые для описания раличных типов фармакологического действия, зачастую составляют пары: «ингибитор» и «активатор», «антагонист» и «агонист», «депрессант» и «экситант», «прямой» и «непрямой». В этих примерах каждый термин из пары является антонимом другому. Такие термины помогают классифицировать тип фармакологического действия, оказываемого лекарством, но сами по себе малоинформативны (более того, часто эти термины используют неуместно):

  • термин «ингибитор» используют для определения средств, предотвращающих или уменьшающих физиологическую, биохимическую или фармакологическую активность. Ингибирование может происходить на уровне ферментов, нервной или гормональной системы, рецепторов, ионных каналов, клеточных мембран, а также отдельных органов и целого организма;
  • термин «активатор» противоположен по значению термину «ингибитор».

Таким образом, практически любое лекарство может быть рассмотрено либо как ингибитор, либо как активатор. Недостатком является то, что ингибитор в одном случае может выступать активатором в другом, например при стимулировании одного центра путем ингибирования другого.

Термины «антагонист» и «агонист» связаны тем, что антагонист препятствует агонисту осуществлять свое действие, в то время как агонисты — это вещества, производящие эффект. Если термины используют корректно, то и агонист, и антагонист должны воздействовать на один и тот же рецептор. Однако иногда термин «антагонист» используют неточно. Например, антагонистами кальция называют препараты, блокирующие Са2+-каналы.

Термины «супрессор» и «экситант» менее точные и определяют средства, которые, соответственно, уменьшают и увеличивают активность систем организма, в частности центральной нервной системы (ЦНС).

Некоторые лекарственные средства оказывают эффект в результате прямого действия на определенные ткани, в то время как другие — вследствие непрямого, или опосредованного, действия. Например, лекарства могут расслаблять гладкие мышцы сосудов путем прямого действия на мышцы или вторично — за счет высвобождения релаксантов прямого действия или ингибируя высвобождение и действие сократительных субстанций. В качестве других примеров можно привести отрицательное действие β-блокаторов (например, пропранолола) на сократимость сердца, который уменьшает действие симпатической системы на сердце. Амины (симпатомиметики) непосредственно учащают сокращения сердца путем действия на клетки водителя ритма, контролирующие частоту сокращений,в то время как атропин может ускорять сердечный ритм: как антагонист мускариновых рецепторов, он уменьшает действие парасимпатических нервов (через выход ацетилхолина) на сердце.

Ответ на действие лекарств проявляется на молекулярном, клеточном, тканевом и системном уровнях

Читать еще:  Лечение инсульта сосновыми шишками народные рецепты

Поскольку механизм действия лекарств проявляется на любом из четырех уровней, ответ на действие лекарств может быть определен таким же образом (табл. 2.1). Средства, которые активируют свои молекулярные мишени, называют агонистами или активаторами (точный термин зависит от природы молекулы-мишени). Средства, которые блокируют либо тормозят действие агонистов (активаторов) или инактивируют молекулу-мишень, называют антагонистами, блокаторами либо ингибиторами. Последние не обладают прямым действием на клеточном, тканевом и системном уровнях, но могут блокировать молекулярный ответ на действие эндогенных или экзогенных агонистов (активаторов).

Таблица 2.1 Четыре уровня воздействия лекарств

ЛОКАЛИЗАЦИЯ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. «МИШЕНИ» ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Влияние лекарственных веществ на органы, ткани, клетки обусловлено воздействием на биохимические субстраты, от которых зависит та или иная функция. Современные методы исследования позволяют выяснить, где находится субстрат-мишень, с которым взаимодействует лекарственное вещество, т.е. где локализовано его действие. Благодаря современным техническим средствам и усовершенствованным методическим приемам локализацию действия веществ можно установить не только на системном и органном, но и на клеточном, молекулярном и других уровнях.

Например, препараты наперстянки действуют на

сердечно-сосудистую систему (системный уровень), на сердце

(органный уровень), на мембраны кардиомиоцитов (клеточный

уровень), на Na , K — АТФазу (молекулярный уровень).

Механизм действия — это способ взаимодействия лекарственного вещества со специфическими участками связывания в организме.

Получение одного и того же фармакологического эффекта возможно с помощью нескольких препаратов, обладающих различными механизмами действия.

«Мишенями» для лекарственных средств служат рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы и гены.

РЕЦЕПТОРЫ

Рецепторы (от лат. recipere — получать) представляют собой биологические макромолекулы, которые предназначены для связывания с эндогенными лигандами (нейротрансмиттерами, гормонами, факторами роста). Рецепторы могут взаимодействовать также с экзогенными биологически активными веществами, в т.ч. и с лекарственными.

При взаимодействии лекарственного вещества с рецептором развивается цепь биохимических превращений, конечным итогом которых является фармакологический эффект. Рецепторы имеют структуру липопротеинов, гликопротеинов, нуклеопротеинов, металлопротеинов. Рецепторную функцию могут выполнять ферменты, транспортные и структурные белки. В каждом рецепторе имеются активные центры, представленные функциональными группами аминокислот, фосфатидов, нуклеотидов и др.

Взаимодействие «вещество — рецептор» осуществляется за счет межмолекулярных связей.

Ковалентные связи — самый прочный вид межмолекулярных связей. Они образуются между двумя атомами за счет общей пары электронов. Ковалентные связи возникают главным образом при действии токсических доз лекарственных веществ или ядов, и разорвать эти связи во многих случаях не удается — наступает необратимое действие. Основываясь на принципе ковалентной связи, П.Эрлих в 1910 г. впервые создал органические препараты мышьяка и предложил их для лечения сифилиса. Эти соединения вступают в прочную ковалентную связь с SН-группами структурных белков и ферментов микроорганизмов, вследствие чего нарушается их функция и происходит гибель микроорганизмов.

Ионные связи возникают между ионами, несущими разноименные заряды (электростатическое взаимодействие). Этот вид связи характерен для ганглиоблокаторов, курареподобных средств и ацетилхолина.

Ион-дипольные и диполь-дипольные связи возникают в электрически нейтральных молекулах лекарственных веществ, чаще всего имеющих неодинаковые атомы. Пара общих электронов бывает сдвинута в сторону какого-либо одного атома и поэтому создает около него электроотрицательность, а у другого атома в силу этого создается электроположительность. Таким образом возникает полярность молекул.

В молекулах лекарственных веществ, попадающих в электрическое поле клеточных мембран или находящихся в окружении ионов, происходит образование индуцированного диполя. Поэтому дипольные связи лекарственных веществ с биомолекулами являются очень распространенными.

Водородные связи по сравнению с ковалентными являются слабыми, но их роль в действии лекарственных веществ весьма существенна. Атом водорода способен связывать атомы кислорода, азота, серы, галогенов. Для возникновения этой связи необходимо присутствие лекарственного вещества вблизи молекулы-мишени на расстоянии не более 0,3 нм, а реагирующий атом в молекуле лекарственного вещества должен находиться на одной прямой с группой ОН или NН2 в молекуле-мишени.

Вандерваальсовы связи возникают между двумя любыми атомами, входящими в лекарственное вещество и молекулы организма, если они будут находиться на расстоянии не более 0,2 нм. При увеличении расстояния связи резко ослабевают.

Гидрофобные связи возникают при взаимодействии неполярных молекул в водной среде.

Лекарственные вещества, как правило, взаимодействуют с молекулами клеток и жидких сред организма с помощью сравнительно слабых связей, поэтому действие их в терапевтических дозах является обратимым.

Выделяют четыре типа рецепторов:

1. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента. Они связаны с плазматической мембраной клеток, фосфорилируют белки клеток и изменяют их активность. По такому принципу устроены рецепторы к инсулину, лимфокинам, эпидермальному и тромбоцитарному факторам роста.

2. Рецепторы, осуществляющие контроль за функцией ионных

каналов. Рецепторы ионных каналов обеспечивают проницаемость

мембран для ионов. Н-холинорецепторы, рецепторы глутаминовой и

аспарагиновой кислот увеличивают проницаемость мембран для ионов

Na , K , Ca , вызывая деполяризацию и возбуждение функции клеток.

ГАМКА-рецепторы, глициновые рецепторы увеличивают проницаемость

мембран для Cl , вызывая гиперполяризацию и торможение функции

3. Рецепторы, ассоциированные с G-белками. При возбуждении

этих рецепторов влияние на активность внутриклеточных ферментов

опосредуется через G-белки. Изменяя кинетику ионных каналов и

синтез вторичных мессенджеров (цАМФ, цГМФ, ИФ3, ДАГ, Са ),

G-белки регулируют активность протеинкиназ, которые обеспечивают

внутриклеточное фосфорилирование важных регуляторных белков и

развитие разнообразных эффектов. К числу таких рецепторов

относятся рецепторы для полипептидных гормонов и медиаторов

(м-холинорецепторы, адренорецепторы, гистаминовые рецепторы).

Рецепторы 1-3 типов локализованы на цитоплазматической мембране.

4. Рецепторы — регуляторы транскрипции ДНК. Эти рецепторы являются внутриклеточными и представляют собой растворимые цитозольные или ядерные белки. С такими рецепторами взаимодействуют стероидные и тиреоидные гормоны. Функция рецепторов — активация или ингибирование транскрипции генов.

Рецепторы, обеспечивающие проявление действия определенных веществ, называют специфическими.

По отношению к рецепторам лекарственные вещества обладают аффинитетом и внутренней активностью.

Аффинитет (от лат. affinis — родственный) — сродство лекарственного вещества к рецептору, приводящее к образованию комплекса «вещество — рецептор». Внутренняя активность — способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект.

В зависимости от выраженности аффинитета и наличия внутренней активности лекарственные вещества разделяют на две группы.

1. Агонисты (от греч. agonistes — соперник, agon — борьба) или миметики (от греч. mimeomai — подражать) — вещества, обладающие аффинитетом и высокой внутренней активностью. Они взаимодействуют со специфическими рецепторами и вызывают в них изменения, приводящие к развитию определенных эффектов. Стимулирующее действие агониста на рецепторы может приводить к активации или угнетению функции клетки. Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максимально возможный эффект. Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторами вызывают меньший эффект.

2. Антагонисты (от греч. antagonisma — соперничество, anti — против, agon — борьба) или блокаторы — вещества с высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они связываются с рецепторами и препятствуют действию эндогенных агонистов (медиаторов, гормонов).

Если антагонисты занимают те же рецепторы, что и агонисты, то их называют конкурентными антагонистами.

Если антагонисты занимают другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то их называют неконкурентные антагонисты.

Некоторые лекарственные вещества сочетают в себе способность возбуждать один подтип рецепторов и блокировать другой. Их называют агонисты-антагонисты. Так, наркотический анальгетик пентазоцин является антагонистом m- и агонистом d- и k-опиоидных рецепторов.

ИОННЫЕ КАНАЛЫ

Участками связывания лекарственных веществ могут являться ионные каналы. Эти каналы представляют основные пути, по которым ионы проникают через клеточные мембраны.

Естественными лигандами ионных каналов являются медиаторы:

ацетилхолин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), возбуждающие

аминокислоты (аспарагиновая, глутаминовая, глицин). Увеличение

трансмембранной проводимости определенных ионов через

соответствующие каналы приводит к изменению электрического

потенциала мембраны. Так, ацетилхолин способствует открытию

ионного канала N-холинорецептора, в результате чего Na проходит в

клетку, вызывая деполяризацию мембраны и развитие потенциала

действия. ГАМК способствует открытию ионного канала Cl , что

вызывает гиперполяризацию мембраны и развитие синаптического

Важную роль в действии лекарственных веществ играет их способность имитировать или блокировать действие эндогенных лигандов, регулирующих ток ионов через каналы плазматической мембраны.

В середине ХХ в. было установлено, что местные анестетики

блокируют потенциалозависимые Na -каналы. К числу блокаторов

Na -каналов относятся и многие противоаритмические средства. Кроме

того, было показано, что ряд противоэпилептических средств

(дифенин, карбамазепин) также блокируют потенциалозависимые

Na -каналы и с этим связана их противосудорожная активность. Ионы

Са принимают участие во многих физиологических процессах: в

сокращении гладких мышц, в проведении возбуждения по проводящей

системе сердца, в секреторной активности клеток, в функции

тромбоцитов и др. Вхождение ионов Са внутрь клетки через

потенциалозависимые Са -каналы нарушает группа лекарственных

препаратов, получившая название «блокаторы Са -каналов».

Препараты этой группы широко применяются для лечения

ишемической болезни сердца, сердечных аритмий, гипертонической

болезни. Са -каналы гетерогенны, и поэтому интерес представляет

поиск их блокаторов с преимущественным действием на сердце и

сосуды (особенно разных областей: периферических, мозга, сердца и

др.). Так, верапамил оказывает более сильное влияние на ино-,

хронотропную функцию сердца и на атриовентрикулярную проводимость

и в меньшей степени на гладкие мышцы сосудов; нифедипин оказывает

большее воздействие на гладкие мышцы сосудов и меньшее — на

функцию сердца; дилтиазем в равной степени влияет на гладкие мышцы

сосудов и проводящую систему; нимодипин обладает избирательным

В последние годы большое внимание привлекают вещества,

регулирующие функцию К -каналов. Среди лекарственных веществ

имеются как активаторы, так и блокаторы К -каналов.

Активаторы К -каналов участвуют в механизме их открытия и

выхода ионов К из клетки. Если этот процесс происходит в гладких

мышцах сосудов, то развивается гиперполяризация мембраны, тонус

мышц уменьшается и снижается артериальное давление. Такой механизм

гипотензивного действия характерен для миноксидила.

Блокаторы К -каналов препятствуют их открытию и поступлению К

в клетки. Антиаритмический эффект амиодарона и соталола обусловлен

блокадой К -каналов клеточных мембран миокарда.

Блокада АТФ-зависимых К -каналов в поджелудочной железе приводит к

повышению секреции инсулина. По такому принципу действуют

противодиабетические средства группы сульфонилмочевины

(хлорпропамид, бутамид и др.).

ФЕРМЕНТЫ

Важной «мишенью» для действия лекарственных веществ являются ферменты. В медицине широко применяются группы лекарственных средств, снижающие активность определенных ферментов. Блокада фермента моноаминоксидазы приводит к снижению метаболизма катехоламинов и повышению их содержания в ЦНС. На этом принципе основано действие антидепрессантов — ингибиторов МАО (ниаламида, пиразидола). Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств обусловлен ингибированием фермента циклооксигеназы и снижением биосинтеза простагландинов.

В качестве гипотензивных средств используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл, периндоприл и др.). Антихолинэстеразные средства, блокирующие фермент ацетилхолинэстеразу и стабилизирующие ацетилхолин, применяются для повышения тонуса гладкомышечных органов (ЖКТ, мочевого пузыря) и скелетных мышц.

ТРАНСПОРТНЫЕ СИСТЕМЫ

Лекарственные средства могут воздействовать на транспортные

системы молекул, ионов, медиаторов. Транспортную функцию выполняют

так называемые транспортные белки, переносящие вышеуказанные

молекулы и ионы через клеточную мембрану. Эти белки имеют

«распознающие участки» — места связывания эндогенных веществ, с

которыми могут взаимодействовать лекарственные средства. Блокада

Н , К -АТФазы секреторной мембраны париетальных клеток

(«протонного насоса») прекращает поступление ионов водорода в

полость желудка, что сопровождается угнетением образования HCl.

Такой механизм действия характерен для омепразола, пантопразола,

которые применяются для лечения язвенной болезни желудка и

Перспективной «мишенью» для действия лекарственных средств являются гены. С помощью избирательно действующих лекарственных средств возможно оказывать прямое влияние на функцию определенных генов. Учитывая полиморфизм генов, такая задача достаточно сложна. Тем не менее исследования в области генной фармакологии получают все более широкое развитие.

Читать еще:  Описание лекарственного средства

Доцент кафедры фармакологии

фармацевтического факультета ММА

Подписано в печать

Ассоциация содействует в оказании услуги в продаже лесоматериалов: покупка горбыль по выгодным ценам на постоянной основе. Лесопродукция отличного качества.

Типовые механизмы действия лекарств

СОДЕРЖАНИЕ

Глава 1 Основы общей и клинической фармакологии
Глава 2 Лекарственная терапия ишемической болезни сердца
Глава 3 Лекарственная терапия артериальной гипертонии
Глава 4 Лекарственная терапия нарушений сердечного ритма и проводимости
Глава 5 Лекарственная терапия сердечной недостаточности
Глава 6 Лекарственная терапия пневмоний
Глава 7 Лекарственная терапия бронхиальной астмы
Глава 8 Лекарственная терапия язвенной болезни
Глава 9 Лекарственная противовоспалительная терапия
Указатель лекарственных препаратов


Посвящается 200-летию Военно-медицинской академии и кафедры

патологии и терапии

ПРЕДИСЛОВИЕ

Настоящее издание посвящено вопросам основных патологических состояний, встречающихся у больных в деятельности врача общей практики и терапевта — ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии, нарушений сердечного ритма, сердечной недостаточности, пнев­монии, бронхиальной астмы, язвенной болезни желудка и двенадцати­перстной кишки, воспалительных заболеваний.

Пособие содержит основные сведения по вопросам общей и кли­нической фармакологии, необходимые для более глубокого пони­мания освещаемых проблем медикаментозного лечения заболеваний внутренних органов. В главах, посвященных лекарственной терапии при вышеназванных заболеваниях, содержатся материалы, отража­ющие представления об их этиологии, патогенезе, целях и принци­пах лечения. Даются клинико-фармакологические характеристики используемых лекарственных средств с описанием групп препара­тов и отдельных их представителей. Изложены современные взгля­ды на дифференцированный и индивидуальный подходы к назначению фармакологических средств, критерии эффективности их применения, соответствующие материалы консенсусов и стандартов диагностики и лечения. Приведены необходимые для использования в этом процессе классификации заболеваний.

В приложении для облегчения выписки рецептов в алфавитном порядке перечислены описанные в пособии препараты, даны их латинские названия и формы выпуска.

ОСНОВЫ ОБЩЕЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Прежде чем обсуждать частные вопросы применения лекарств при различной патологии, целесообразно вспомнить основные положения общей и клинической фармакологии, составляющие фундаменталь­ную основу, на которой базируется подход к лекарственной терапии в целом. Эти знания ее дают врачу необходимую уверенность и гибкость в различных, часто весьма нестандартных клинических ситуациях, ког­да имеющиеся жесткие схемы лечения оказываются бесполезными.

Клиническая фармакология — наука, изучающая взаимодействие ле­карственных средств (лекарственных препаратов) с организмом че­ловека. Наряду с экспериментальной фармакологией, она является частью медицинской фармакологии науки о веществах, используе­мых для предупреждения, диагностики и лечения заболеваний.

Клиническая фармакология изучает фармакодинамику -действие ле­карств на организм, и (фармакокинетику — действие организма на введен­ное лекарство, его всасывание, распределение, метаболизм и выведение.

Важной областью клинической фармакологии является терапевтическая оценкa лекарственных средств в ходе клинических испыта­ний, наблюдений и многоцентровых контролируемых исследований, которые позволяют установить эффективность и переносимость кон­кретных лекарств, степень их влияния на качество жизни и прогноз при различных заболеваниях, чем во многом определяется клини­ческая ценность препарата.

Лекарственное средство — химическое вещество или продукт, пред­назначаемый для изменения или исследования физиологических и па­тологических процессов в организме на благо реципиента.

Лeкарственный препарат — это лекарственное средство в определен­ной лекарственной форме, которая должна обеспечивать эффективное действие при данном пути введения. Одно и то же лекарственное сред­ство может быть представлено в различных препаратах.

Помимо патентованного (коммерческого) названия, каждый лекарственный препарат имеет международное, принятое в фармакопеях различных стран и используемое при построении классификации лекарственных средств. Понятно, что коммерческих наименований препаратов намного больше числа самих лекарственных средств, поэтому на упаковке лекарства, как правило, указываются оба названия, а в инструкциях к применению препа­рата — и его полное химическое название. В коммерческое назва­ние, помимо атрибутов фирмы, нередко вводятся указания на длительность действия (“ретард”, “лонг”, “ленте”, “SR”,”XR”,”XL”) или дозировку (“сустак-форте”, “сустак-мите”, “изоптин-120”, “бисептол-480”).

ФАРМАКОДИНАМИКА

Действие лекарства на организм определяется его свойства­ми и в первую очередь — механизмом, через который реализуется лечебный эффект.

Типовые механизмы действия лекарств

Подавляющее большинство лекарственных средств действуют, связываясь с разнообразными рецепторами, и лишь некоторые лекарства имеют нерецепторный механизм действия.

I. Рецепторные взаимодействия

Воздействие на активный центр рецептора с имитацией или бло­кированием действия естественного агониста (средства, воздействующие на вегетативную нервную систему, на потенциалзависимые и лигандзависимые каналы).

Конформационные сдвиги регуляторных участков рецептора, из­меняющие его чувствительность к естественным лигандам — аллостерическое взаимодействие с рецептором (бензодиазепины, сер­дечные гликозиды).

Подавление или активация внеклеточных или внутриклеточных ферментов (антихолинэстеразные средства, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и моноаминооксидазы).

Взаимодействие с геномом (стероидные гормоны и их аналоги, ви­тамины А и D).

II. Нерецепторные взаимодействия

Нарушение структуры макромолекул (противоопухолевые средства, иммунодепрессанты, антибиотики, антисептики).

Конкурентная блокада образования эндогенных соединений (антиметаболиты).

Субстратное усиление (леводопа).

Прямое взаимодействие с эндогенными и экзогенными соединени­ями (антациды, хелатообразующие соединения, некоторые антидоты).

Рецепторы — это белковые молекулы сложной конфигурации, рас­положенные на мембранах клеток, внутри- или внеклеточно. При об­ратимом связывании рецепторов с эндогенными лигандами (специ­фичными для них веществами-регуляторами) в клетках, органах и тканях организма возникают определенные функционально-метабо­лические сдвиги.

Мембранные рецепторы состоят из 2 частей, доменов — лигандсвязывающего и эффекторного (исполнительного). Последний домен мо­жет непосредственно взаимодействовать с эффекторными структура­ми, однако чаще это происходит через посредников-трансдукторов, которые обеспечивают дальнейшую передачу сигнала к первичным или вторичным эффекторам. осуществляющим функционально-мета­болические реакции. Наиболее типичным примером такой сложной рецепторной системы является цепочка: рецептор —> G-белок (трансдуктор) —> аденилатциклаза (первичный эффектор) —> цАМФ (вторич­ный мессенджер) —> протеинкиназа А (вторичный эффектор).

Рецепторы способны связываться и с веществами экзогенного происхождения (лекарствами), если их структура напоминает строение эндогенного лиганда. Результаты такого связывания могут быть различными.

По своему влиянию на рецепторы лекарства разделяются на 3 типа:

агонисты при связывании с рецептором активируют его и вызывают эффекты, присущие естественным лигандам (стимулирующие влияния);

антагонисты, связываясь с рецептором не активируют его, но пре­пятствуют действию естественных лигандов (блокирующие или ингибирующие влияния);

агонисты-антагонисты обладают слабым стимулирующим влиянием на рецепторы, но при этом блокируют действие эндогенных активаторов.

Очень часто, но не всегда точно, используют различные синонимы этих понятий, например агонисты называются стимуляторами (бета-адреностимуляторы) или миметиками (холиномиметики), а антагонисты обозначаются, как блокаторы (бета-адреноблокаторы), литики (холинолитики) или ингибиторы (ингибиторы протонной помпы).

Лекарства-антагонисты разделяются на обратимые (конкурентные) и необратимые (неконкурентные). Последние, прочно связываясь рецеп­торами, исключают конкуренцию естественного лиганда за рецептор, что способствует большей длительности действия, так как для восста­новления функции требуется время на синтез новых рецепторов.

Особенности рецепторного взaимодействия

Рецепторное взаимодействие несет в себе ряд характеристик и осо­бенностей, о которых следует помнить.

Аффинитет способность лиганда к связыванию с рецептором (степень сродства с ним). Чем выше аффинитет, тем выше связывание с рецептором при тех же копнет рациях лекарства. Это свойство играет важную роль при конкуренции лекарств за общий рецептор.

Активность — оценивается по концентрации (БС50) или дозе (HD50) лекарства, требуемой для получения эффекта, равного половине (50%) максимального. Активность зависит от аффинитета ле­карства и ответной реакции рецепторов.

Эффективность (максимальная эффективность) — сила фармако­логического действия, зависящая не от активности, а от особенностей взаимодействия с рецепторами и работы пострецепторных механиз­мов (вторичных посредников, регуляторов и т.д.). Высокая активность не означает достаточной эффективности (т.е. максимальной силы дей­ствия). Максимальная эффективность обозначает предел, за которым дельнейшее увеличение дозы не вызовет прироста ответной реакции.

Селективность — избирательность действия лекарства. Нередко она обусловлена преимущественным связыванием только с опреде­ленным типом (подтипом) рецепторов. Чем выше селективность пре­парата, тем меньше следует ожидать побочных эффектов в ходе его приема. Например: селективные бета-2-адреномиметики вызывают бронходилатацию, не оказывая при этом стимулирующего влияния на бета-1-рецепторы сердца, а кардиоселективные (бета-1-селектив­ные) адреноблокаторы при выраженном воздействии на миокард обладают минимальным угнетающим влиянием на бета-2-рецепторы бронхов и сосудов. Следует, однако, заметить, что избиратель­ность многих лекарств относительна и уменьшается при существен­ном увеличении дозы или при кумуляции в ходе длительного приема.

Регуляция деятельности рецепторов

Десенситизация — механизм ауторегуляции, заключающийся в ос­лаблении действия лекарства при повторном приеме. Она может раз­виваться в различные сроки от начала приема лекарств (от несколь­ких минут до нескольких дней) и опосредоваться различными меха­низмами. Эти механизмы включают: обратимое погружение комп­лекса лиганд-рецептор в цитоплазму, уменьшение количества рецеп­торов в клетке, наконец, пострецепторные изменения активности вторичных посредников и эффекторов.

Сенситизация — усиление действия агонистов соответствующих ре­цепторов. Наблюдается после продолжительного использования ан­тагонистов, физической или фармакологической денервации органа.

Феномены сенситизации и десенситизации лежат в основе ряда клинических феноменов, затрудняющих фармакологическое лечение, и вызывающих связанные с ним осложнения.

Дата добавления: 2016-11-18 ; просмотров: 1375 | Нарушение авторских прав

ВИДЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

При назначении лекарственных средств (ЛС), в зависимости от их свойств и природы происхождения, локализации их действия, могут проявляться различные виды фармакологического действия.
По степени выраженности фармакологического эффекта и клинического его проявления различают основное (главное) и побочное действие ЛС.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Появлению нежелательных побочных реакций при использовании лекарственного средства способствуют:

  1. Неправильно подобранная терапевтическая доза, без учета индивидуальных особенностей пациента, его сопутствующих заболеваний, возраста, веса и роста.
  2. Передозировка лекарственного средства вследствие нарушения режима дозирования, кумуляции или заболевания органов выделения.
  3. Длительное необоснованное лечение.
  4. Резкая (внезапная) отмена препарата, с обострением основного или сопутствующего заболевания.
  5. Прием лекарства без учета взаимодействия его с другими совместно применяемыми ЛС.
  6. Нарушение питания, неправильный образ жизни; употребление наркотиков, алкоголя и курение.

Основное (главное) действие — это фармакологическая активность лекарственного средства, ради которой оно применяется в клинической практике с профилактической или лечебной целью при конкретном заболевании. Например, основное действие Клофелина — гипотензивное, для Морфина характерно обезболивающее действие, Но–шпа — обладает спазмолитическим эффектом. У ацетилсалициловой кислоты в зависимости от показания к применению и дозирования два основных действия — противовоспалительное и антиагрегантное.

В зависимости от пути введения и локализации фармакологических эффектов проявляются другие виды фармакологического действия ЛС.

Резорбтивное действие (лат. resorbere — всасывание, поглощение) развивается после всасывания лекарства в кровь, его распределения и поступления в ткани организма. Лекарства после всасывания распределяются в тканях организма и взаимодействуют с молекулярной мишенью (рецептором, ферментом, ионным каналом) или другим субстратом. В результате такого взаимодействия возникает фармакологический эффект/эффекты. Так действуют многие лекарства — «Снотворные средства», «Опиоидные и неопиоидные анальгетики», «Антигипертензивные ЛС» и др.

Местное действие развивается при непосредственном контакте лекарства с тканями организма, например, с кожей, слизистыми оболочками, с раневой поверхностью. К местному действию также относится реакция тканей (подкожной клетчатки, мышц и др.) на инъекцию лекарств. Местное действие развивается чаще всего при применении раздражающих, местноанестезирующих, вяжущих, прижигающих и др. лекарств. Местным действием обладают антациды — Альмагель, Гевискон форте, Маалокс, которые нейтрализуют соляную кислоту, повышают рН желудка и снижают активность пепсина. Гастропротекторы — Де–нол, Вентер, обладая хелатным действием, создают на поверхности слизистой оболочки защитную пленку и защищают внутренний слой полости желудка от агрессивных повреждающих факторов.

Многие ЛС в зависимости от применяемой лекарственной формы (таблетки, капсулы, драже, растворы и суспензии для внутреннего применения) и пути введения оказывают резорбтивное действие, тогда как при применении этого же лекарства в другой лекарственной форме (мазь, гель, линимент, глазные капли) возникает местное действие. Например, нестероидные противовоспалительные препараты: Диклофенак выпускается не только в таблетках, растворе для в/м введения, которые вызывают резорбтивный эффект, но и для наружного применения в виде 1% геля «Диклоран», 2% мази «Ортофен» или «Диклофенак», в глазных каплях 0,1% раствор «Дикло–Ф», оказывающих местное противовоспалительное действие. При применении суппозиториев под ТН «Наклофен», «Дикловит» возникает как местный, так и резорбтивный эффект. Другой препарат — «Нимесулид» — выпускается в виде таблеток (резорбтивное действие) и геля для наружного применения под ТН «Найз» (местное действие).

Читать еще:  Лекарство биопарокс инструкция по применению показания и противопоказания

Лекарственные средства раздражающего действия развивают эффекты как на месте введения, так и на расстоянии. Эти эффекты обусловлены рефлекторными реакциями и проявляют рефлекторное действие. Возбуждаются чувствительные нервные окончания (интерорецепторы) слизистых оболочек, кожи и подкожных образований, импульсы по афферентным нервным волокнам достигают центральной нервной системы, возбуждают нервные клетки, а далее по эфферентным нервам действие распространяется на орган/органы или на весь организм. Например, при применении местнораздражающих, отвлекающих препаратов — «Горчичников», геля «Горчичного форте» или «Перцового пластыря» и др. Рефлекторное действие может развиваться на расстоянии от места первоначального контакта лекарственного вещества с тканями организма, при участии всех звеньев рефлекторной дуги. Так действуют пары аммиака (нашатырный спирт 10%) при обмороке. При вдыхании раздражаются чувствительные рецепторы оболочки носа, возбуждение распространяется по центростремительным нервам и передается в ЦНС, возбуждаются сосудодвигательный и дыхательный центры продолговатого мозга. Далее импульсы по центробежным нервам достигают легких и сосудов, усиливается вентиляция в легких, повышается артериальное давление и восстанавливается сознание. При этом следует помнить, что большие количества раствора аммиака могут вызвать нежелательные реакции — резкое урежение сокращений сердца и остановку дыхания.

В зависимости от механизма связывания действующих веществ, активных метаболитов с рецепторами или другими «мишенями», действие лекарства может быть прямым, косвенным (вторичным), опосредованным, избирательным (селективным), преимущественным или неизбирательным (неселективным).

Прямое (первичное) действие оказывают препараты, прямо воздействующие на рецепторы. Например: адренергические средства (Адреналин, Сальбутамол) непосредственно стимулируют адренорецепторы, антиадренергические (Пропранолол, Атенолол, Доксазозин) блокируют эти рецепторы и препятствуют действию на них медиатора норадреналина и др. катехоламинов, циркулирующих в крови. Холинергические средства (Пилокарпин, Ацеклидин) стимулируют периферические М–холинорецепторы мембран эффекторных клеток и вызывают такие же эффекты, как и при раздражении вегетативных холинэргических нервов. Антихолинергические средства (Атропин, Пирензепин, Бускопан) блокируют М-холинорецепторы и препятствуют взаимодействию с ними медиатора ацетилхолина.

Косвенное (вторичное) действие возникает, когда лекарственное средство, изменяя функции одного органа, воздействует на другой орган. У больных, страдающих сердечной недостаточностью, часто возникают отеки тканей. Кардиотонические средства, сердечные гликозиды наперстянки (Дигоксин, Целанид) оказывают первичные эффекты, увеличивая силу сердечных сокращений и повышая сердечный выброс. Улучшая кровообращение во всех органах и тканях, сердечные гликозиды усиливают выведение почками жидкости из организма, что приводит к уменьшению венозного застоя и снятию отеков, — эти эффекты являются вторичными.

Непрямое (опосредованное) действие возникает в результате воздействия лекарства на «мишени» через вторичные передатчики (мессенджеры), опосредованно формирующие конкретный фармакологический эффект. Например, симпатолитик «Резерпин» блокирует везикулярный захват дофамина и норадреналина. Уменьшается поступление дофамина в везикулы (лат. vesicular — пузырек), морфологический элемент синапса, наполненный медиатором. Снижается синтез нейротрансмиттера — норадреналина и его высвобождение из пресинаптической мембраны. В постганглионарных симпатических нервных окончаниях истощается депо норадреналина и нарушается передача возбуждения с адренергических нервов на эффекторные клетки; возникает стойкое снижение артериального давления. Антихолинэстеразные средства (Неостигмина метилсульфат, Дистигмина бромид) ингибируют фермент ацетилхолинэстеразу, препятствуя энзиматическому гидролизу медиатора ацетилхолина. Происходит накопление эндогенного ацетилхолина в холинергических синапсах, что значительно усиливает и удлиняет действие медиатора на мускариночувствительные (М-), никотиночувствительные (Ν-) холинорецепторы.

Механизмы воздействия препарата бета-аланин

Рассматривая механизмы препарата клималанин, а точнее его дейс­твующего начала бета-аланина (С3Н^02) следует начать с того, что это бета-аминокислота, синтезируемая в организме человека.

В отличие от распространенного в белках альфа-аланина, в бета-аланине амидная груп­па присоединена не к атому С“, а к атому С в (Рис.2). Подобная химическая структура бета-аланина приводит к тому, что эта аминокислота не включа­ется в состав белков (т.е. не является протеиногенной аминокислотой). Тем не менее, бета-аланин важен для метаболизма тканей и функционирования нервной системы.

Рис. 2. Альфа-аланин (слева) и бета-аланин (справа).

Бета-аланин используется для уменьшения мышечной утомляемости при повышенных физических нагрузках. При типичной разовой дозировке от 400 до 800 мг (или от 0.4.. 0.8 г), бета-аланин в спортивной медицине принимается с интервалами до 8 часов в течение нескольких недель (Derave W. Et al. 2007). После 10-недельного приема бета-аланина, содержание ди­пептида карнозина увеличивается, в среднем, на 80% (Hill C.A. et al. 2007).

В организме, бета-аланин образуется в результате деградации дигид- роурацила (метаболизм нуклеотидов) и карнозина. Бета-аланин необходим для синтеза карнозина и пантотеновой кислоты. Бета-аланин также явля­ется агонистом глициновых рецепторов головного мозга. Эти механизмы воздействия бета-аланина последовательно рассматриваются ниже.

Карнозин — дипептид, состоящий из бета-аланина и гистидина. Карно- зин максимально концентрируется в головном мозге и в мышечной ткани, регулирует уровень внутриклеточного кальция и силу мышечного сокраще­ние (Zaloga G.P. et al. 1996). Карнозин обладает ярко выраженными анти­оксидантными свойствами (Klebanov GI. et al. 1998; Babizhayev M.A. et al. 1994); проявляет иммуномодулирующий эффект, поддерживая заживле­ние ран (Nagai K, Suda T. 1988). Прием бета-аланина увеличивает уровни карнозина в мышцах, уменьшает утомляемость и увеличивает работоспо­собность мышц (Hill C.A. et al. 2007). Возможно, что достаточная обеспе­ченность карнозином нормализует работу мышечного слоя сосудов и тем самым способствует нормализации терморегуляции организма.

Бета-аланин и синтезируемый из него карнозин могут оказывать антигис- таминное воздействие, тем самым облегчая симптоматику приливов (подъем температуры и симптоматика, схожая с бронхоспазмом, Pawlyk, 2006). Ста­билизируя мембраны тучных клеток, карнозин и бета-аланин противодейс­твуют резкому высвобождению гистамина из тучных клеток (Akhalaya, 2006), способствующих быстрому расширению сосудов кожи и покраснению. Анти- гистаминные эффекты бета-аланина осуществляются через взаимодействие с гистаминовыми Н1-рецепторами (Miller, 2000). При этом бета-аланин (равно как и синтезируемый карнозин) не блокируют Н1-гистаминовые рецепторы, поэтому для клималанина не характерны эффекты, присущие Н1-гистами- ноблокаторам (сухость во рту, сонливость и т.д.). Подтверждением участия гистаминового компонента в этиологии приливов являются результаты испы­тания антигистаминных препаратов у женщин с приливами.

Бета-аланин необходим для синтеза пантотеновой кислоты (витамин В5). Пантотеновая кислота, в свою очередь, необходима для синтеза ацил- коэнзима А — центрального кофермента биохимических путей, вовлечен­ных в метаболизм жиров, белков и углеводов. Ацилкоэнзим А необходим для ферментов цикла карбоновых кислот (цикл Кребса) и, таким образом, жизненно необходим для синтеза основного субстрата энергетического метаболизма — АТФ (Voet D. et al. 2006). Так как В5 стимулирует процесс пе­реработки жиров, прием препаратов пантотеновой кислоты обладает гипо- липидемическим эффектом (Naruta E, Buko V. 2001). Симптомы дефицита витамина В5 схожи с симптоматикой дефицитов других витаминов группы В и включают астению, раздражительность, утомляемость и апатию, де­рматиты, сухость кожи. Так как дефицит пантотеновой кислоты приводит к снижению синтеза ацетилхолина, неврологическая симптоматика гипо­витаминоза В5 также включает парестезии и спазмы мышц. Бета-аланин увеличивает уровни пантотеновой кислоты и способствует стабилизации энергетического метаболизма, важно для нормализации терморегуляции.

Стабилизация энергетического метаболизма способствует уменьше­нию симптоматики приливов. Подобно тому, как интенсивный приток газа и кислорода стабилизирует пламя горелки, так и стабильный энергетический метаболизм позволяет избежать «всполохов», проявляющихся как прили­вы. В частности, поддержка энергетического метаболизма янтарной кис­лотой (основным метаболитом цикла трикарбоновых кислот) способствует ослаблению симптоматики приливов (Peskov A.B. еt al. 2005).

Частота приливов заметно уменьшается после еды и увеличивается в перерывах между приемом пищи, когда падают уровни глюкозы в крови (Dormire S., Howharn C. 2007). Как известно, приём пищи повышает и уро­вень эндорфинов, что также препятствует развитию приливов. Диетолога­ми отмечено, что такая простая мера, как дробное питание (6-8 раз в день, небольшими порциями), особенно у пациенток с ожирением, часто спо­собствует устранению приливов. Такая практика питания традиционна для стран Полинезии и Таиланда, где не только существенно реже встречается ожирение и сахарный диабет, но и т.н. приливы у женщин в климактерии.

Одним из эффектов такого рода дробного питания несомненно является стабилизация уровня глюкозы в крови.

Уровни глюкозы коррелируют со встречаемостью приливов. У женщин с уровнем глюкозы более 130 мг/дл приливы отмечались значительно реже (P=0.04) по сравнению с пациентками, имевшими низкий уровень глюкозы (менее 110 мг/дл). Внутривенное введение раствора глюкозы приводило к значительному уменьшению числа приливов (Dormire S.L., Reame N.K. 2003) Важно также отметить, что одним из эффектов более опасных (по сравне­нию с глюкозой) эстрогеновых препаратов является именно уменьшение дефицита глюкозы в головном мозге (Ratka A. 2005). Бета-аланин, влияя на уровни карнозина, синтез пантотеновой кислоты и уровни коэнзима А, стабилизирует энергетический метаболизм у женщины и стабилизирует, отчасти, и уровни глюкозы.

С точки зрения влияния бета-аланина на терапию приливов, следует от­метить прямое воздействие бета-аланина на глициновые рецепторы ЦНС. Хотя воздействие бета-аланина на глициновые рецепторы несколько слабее, чем воздействие самого глицина, из всех известных агонистов глициновых рецепторов именно бета-аланин занимает второе место (Henley J.M. 2001). То, что бета-аланин является агонистом глициновых рецепторов, позволяет сделать обоснованное предположение о воздействии бета-аланина на них. Поэтому, рассмотрим вкратце эффекты глициновых рецепторов и самого глицина и сравним эффекты глицина с воздействием бета-аланина.

С одной стороны, глицин — тормозящий нейротрансмиттер. Глициновые рецепторы (гены GLRA1, GLRA2, GLRA3 и GLRB) представляет собой лиганд- управляемые ионные каналы (Рис. 3) имеющие ГАМК-подобную активность и расположенные, как правило, на пост-синаптических мембранах. С другой сто­роны, глицин связывается со специфическими сайтами NMDA рецепторов и, таким образом, способствует передаче сигнала от возбуждающих нейротран­смиттеров глутамата и аспартата. В отличие от глицина, бета-аланин связы­вается только с глициновыми рецепторами типа управляемых ионных каналов; данных о взаимодействии бета-аланина с NMDA-рецепторами не имеется.

Большая плотность глициновых рецепторов обнаружена не только в структурах ствола, но и в коре больших полушарий, мозжечке, стриатуме, яд­рах гипоталамуса. Основная масса глицина сосредоточена в спинном мозге, где аминокислота опосредует постсинаптическое торможение моторных ней­ронов. Поэтому, глицин как препарат используется в неврологической прак­тике для устранения повышенного мышечного тонуса и тремора. Генетичес- ки-обусловленные дефекты глициновых рецепторов связаны с повышенным мышечным тонусом, акинезией и крайне обостренной реакцией на стимулы. С другой стороны, активация глициновых рецепторов оказывает седативное, транквилизирующее и антидепрессивное действие, усиливает действие про­тивосудорожных препаратов, антидепрессантов, улучшает память и ассоциа- ти вные п роцессы. Особенно важно назначение глицина для смягчения абсти­нентного синдрома у алкоголиков, снятия симптоматики тремора. Представ­ляет интерес тот факт, что глициновые рецепторы также взаимодействуют с генистеином, одним из активных компонентов соевых экстрактов. Как было отмечено ранее, соевые экстракты значительно способствуют ослаблению симптоматики приливов (Kurzer M.S. 2008; Williamson-Hughes P.S. et al.2006).

Рис. 4. Предлагаемые механизмы терапевтического воздействия препарата бета-аланин при приливах.

Таким образом, следует отметить двойственную роль глицина в ЦНС

— воздействие и на глициновые, и на глутаматные рецепторы. В то же вре­мя, бета-аланин воздействует, по всей видимости, только на глициновые рецепторы. Кроме того, глицин быстро метаболизируется, так как глицин

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector